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Previsione della risposta al blocco del checkpoint immunitario nei pazienti con tumore del colon-retto metastatico con instabilità dei microsatelliti

I tumori con deficit di riparazione del mismatch ( dMMR ) che mostrano instabilità dei microsatelliti ( MSI ) rappresentano un paradigma per il successo dell'immunoterapia basata sugli inibitori del checkpoint immunitario ( ICI ), in particolare nei pazienti con tumore del colon-retto metastatico ( mCRC ).

Tuttavia, una percentuale di pazienti con tumore colorettale metastatico e deficit di riparazione del mismatch / instabilità dei microsatelliti mostra resistenza agli inibitori del checkpoint immunitario.

L'identificazione di strumenti in grado di prevedere la risposta dei pazienti con tumore del colon e del retto metastatico con instabilità dei microsatelliti, agli inibitori del checkpoint immunitario è necessaria per la progettazione di strategie future in grado di migliorare ulteriormente questa terapia.

È stato combinato il sequenziamento ad alto rendimento di DNA e RNA di tumori di 116 pazienti con carcinoma colorettale metastatico e instabilità dei microsatelliti trattati con proteina anti-PD-1 associata o meno a proteina anti-CTLA-4 nello studio di fase II NIPICOL ( C1, set di scoperta ) e nella coorte prospettica ImmunoMSI ( C2, set di validazione ).

I predittori DNA/RNA il cui stato era significativamente associato allo stato di risposta agli inibitori del checkpoint immunitario in C1 sono stati successivamente convalidati in C2.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) secondo i criteri di risposta immunocorrelati ( iRECIST ) (PFS immunocorrelata; iPFS ).

Le analisi non hanno mostrato alcun impatto sugli indicatori DNA/RNA di resistenza agli inibitori del checkpoint immunitario precedentemente suggeriti, ad esempio il punteggio MSIsensor, il carico mutazionale del tumore o specifici contingenti tumorali cellulari e molecolari.

Per contro, è stato dimostrato che la sopravvivenza libera da progressione secondo i criteri di risposta immunocorrelati con inibitori del checkpoint immunitario in C1 e C2 dipende in entrambi da una firma multiplex di instabilità dei microsatelliti che coinvolge le mutazioni di 19 microsatelliti ( hazard ratio della coorte C2, HR C2=3.63; P=1.4 x 10-3 ) e l'espressione di un set di 182 marcatori di RNA con un orientamento desmoplastico correlato al fattore di crescita trasformante beta ( TGFbeta ) non-epiteliale ( HR C2=1.75; P=0.035 ).

Sia le firme del DNA che quelle dell’RNA sono risultate predittive, in modo indipendente, di sopravvivenza libera da progressione secondo i criteri di risposta immunocorrelati.

La sopravvivenza libera da progressione secondo i criteri di risposta immunocorrelati nei pazienti con tumore del colon-retto metastatico con instabilità dei microsatelliti può essere prevista semplicemente analizzando lo stato mutazionale dei geni contenenti DNA di microsatelliti nelle cellule tumorali epiteliali insieme ai marcatori desmoplastici non-epiteliali di RNA correlati a fattore della crescita trasformante beta non epiteliale. ( Xagena2023 )

Ratovomanana T et al, Ann Oncol 2023; 34: 703-713

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